<span class='title_c'>钦伦秀董琼珠团队发现巴豆酰化修饰在胰腺癌恶性进展中的作用
蛋白质的赖氨酸巴豆酰化是近年来新鉴定的在细胞生命过程中重要的翻译后修饰，其通过对组蛋白和非组蛋白的修饰发挥功能，并与赖氨酸乙酰化共享转移酶和去修饰酶。然而，巴豆酰化修饰在肿瘤恶性进展中的功能和调控机制还不清楚。
近日，来自复旦大学的钦伦秀董琼珠课题组在CellReports杂志在线发表题为ModulationofCellularMetaboli***byProteinCrotonylationRegulatespancreaticCancerProgression的研究论文，利用巴豆酰化修饰组学发现胰腺癌中巴豆酰化修饰蛋白在代谢酶中富集，参与调节糖酵解、三羧酸循环、磷酸戊糖途径、脂肪酸代谢、一碳代谢、线粒体动力学等代谢过程，验证并发现一碳代谢关键酶MTHFD1Lys354和Lys553位点的低巴豆酰化通过增加肿瘤细胞对铁死亡耐受促进胰腺癌的恶性进展。
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作者应用高通量巴豆酰化修饰组学分析人类胰腺细胞系蛋白的巴豆酰化修饰情况，鉴定到1533个蛋白质上4187个巴豆酰化位点。研究发现胰腺癌中巴豆酰化修饰蛋白在代谢通路中最为丰富集，作者随机选择了九个代谢酶，包括PGK1、PKM2、HK2、IDH1、ENO1、MTHFD1、FASN、ASS1和MFN1，对修饰谱数据进行验证。并进一步研究发现IDH1、FASN的巴豆酰化修饰关键转移酶及去修饰酶。
叶酸途径酶亚甲基四氢叶酸脱氢酶1（MTHFD1）提供四氢叶酸的一碳衍生物，并为新的胸苷酸（dTMP）和蛋氨酸合成提供一碳单位。该研究发现MTHFD1在PDAC的肿瘤组织中显著高表达，并与患者总生存率低密切相关。作者进一步深入研究发现CBP/P300及HDAC3参与调节PDAC中MTHFD1的巴豆酰化修饰，并通过位点特异性抗体验证其关键修饰位点为K354和K553。作者在体外模型中将MTHFD1的两个巴豆酰化的赖氨酸残基突变为精氨酸（R），抵抗巴豆酰化修饰，进一步研究发现与野生型MTHFD1相比，双突变（2KR）显著降低MTHFD1的巴豆酰化水平，增加NADPH/NADP比率，GSH/GSSH比率，降低细胞ROS水平，抑制肿瘤细胞铁死亡，促进肿瘤细胞的生长和侵袭，这一结果在小鼠模型中得到进一步验证。
综上所述，这项研究表明代谢酶的动态巴豆酰化参与与肿瘤进展相关的代谢调控，提示巴豆酰化作为一种新的代谢调控机制影响胰腺癌恶性进展。该研究直接将代谢酶巴豆酰化与肿瘤恶性表型联系起来，并证明赖氨酸巴豆酰化可能在调节细胞代谢和癌症恶性进展中发挥重要作用。
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复旦大学附属华山医院钦伦秀教授和董琼珠教授是该论文通讯作者。复旦大学附属华山医院郑燕博士、复旦大学附属华山医院博士研究生朱乐和复旦生物医学研究院秦兆宇博士为该研究的共同第一作者。
原文链接：***.sciencedirect***/science/article/pii/S2211124723006770
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